Recherches en cours

Étude épilepsie et mortalité modélisée chez l'animal - Projet d'un réseau de recherche français

Le taux de mortalité normalisée chez les personnes épileptiques (nombre de décès recensés dans une population épileptique en comparaison à une population de référence après corrections sur le sexe, l'âge etc) est compris entre 1,6 et 5,3 selon les études. Les SUDEP (Sudden unexpected death in epilepsy), définies par la mort inexpliquée, non traumatique et non consécutive à une noyade, avec ou sans signes attestant qu'une crise a précédé le décès, pour lequel l'autopsie n'a pas permis d'expliquer le décès, est la cause majeure du taux élevé de décès dans la population épileptique.
Les facteurs de risques ont été évalués et beaucoup d'études mettent an cause la survenue probable d'une crise d'épilepsie avec une prépondérance des facteurs cardio-respiratoires et tout particulièrement des apnées centrales et obstructives et les arythmies cardiaques. La génétique ne permet pas d'identifier des causes simples et on doit admettre qu'il existe un grand nombre de gènes intervenant comme facteurs de susceptibilité.
Plus simplement, on peut raisonnablement proposer trois hypothèses majeures concernant la surmortalité chez les personnes épileptiques. Une hypothèse cardiaque, une hypothèse respiratoire et une hypothèse métabolique et leurs interactions. D'autre part, quel qu'en soit le mode d'action, aujourd'hui inconnu, la sérotonine (5HT) semble jouer un rôle important.
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Étude des facteurs de risque des SUDEP

Cette étude a pour objectif d'identifier les facteurs de risque de SUDEP dans le cadre d'une étude épidémiologique cas-témoins appariée (1 cas pour 3 témoins).
Dans une optique de prévention, cette étude portera plus spécifiquement sur les facteurs de risque sur lesquels il est possible d'intervenir : La supervision nocturne et les risques liés aux traitements anti-épileptiques. Elle vise également à recenser les attentes et les besoins des familles endeuillées.
Les cas de décès sont recensés à partir du Réseau Sentinelle Mortalité Épilepsie. Les patients témoins sont des patients présentant une épilepsie du même type (idiopathique ou symptomatique ou cryptogénique) et de même sévérité (appariement sur le degré de pharmacorésistance) que les cas. Ils sont identifiés à partir du registre GRENAT (Groupe du REgistre NATional de l'épilepsie).
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Étude Fluoxétine

Le projet consiste à tester l’effet de la fluoxétine chez des patients souffrant d'épilepsie partielle pharmaco-résistante, sur la fréquence et la sévérité des apnées centrales survenant lors des crises d’épilepsie, telles que l’on peut aisément les mesurer lors de monitoring vidéo-EEG (2/3 des patients présentent une baisse de la SpO2 < 90 % lors d’au moins une de leurs crises : Bateman et al. 2008). Il s’agit d’une première étape exploratoire qui, si elle était couronnée de succès, permettrait d’envisager une étude à beaucoup plus large échelle (probablement Européenne), où le critère principal d’évaluation ne serait plus les apnées mais les SUDEP proprement dites.
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REPO2MSE : Réseau national d'étude des facteurs prédictifs et de la prévention des morts soudaines inattendues dans les épilepsies partielles pharmaco-résistantes

Objectif principal : Établir un lien entre la survenue de diminutions de la SpO2 < 80 % lors ou au décours de crises enregistrées en monitoring vidéo-EEG et le risque ultérieur de SUDEP.

Objectifs secondaires : Tester les autres facteurs de risque potentiels de SUDEP connus ou encore à étudier (en particulier localisation précise de la zone épileptogène, anomaies de variabilité sinusale). / Évaluation du polymorphisme génétique du système monoaminergique ou de gènes impliqués dans les mécanismes d’épileptogenèse.

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MORTEMUS

MORTality in Epilepsy Monitoring Unit Study est une étude européenne basée sur les données de patients pré-chirurgicaux hospitalisés pour un monitoring vidéo-EEG pour déterminer les risques, mécanismes et facteurs de risque de SUDEP.
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MORTEMUS

MORTality in Epilepsy Monitoring Unit Study. Étude européenne basée sur les données de patients pré-chirurgicaux hospitalisés pour un monitoring vidéo-EEG pour déterminer les risques, mécanismes et facteurs de risque de SUDEP.

Objectifs de l’étude

  • Quantifier le risque de décès, de SUDEP et de near-SUDEP, chez les patients atteints d’épilepsie partielle pharmaco-résistante qui passent un examen de monitoring vidéo-EEG.
  • Déterminer si le risque de décès ou de SUDEP est significativement augmenté durant les hospitalisations alors que les patients ne sont pas sous surveillance en comparaison des périodes de surveillance.
  • Recueillir des cas de SUDEP et near-SUDEP intervenus en cours de vidéo-EEG afin de pouvoir déterminer si l’évènement résulte en premier lieu d’une défaillance cardiaque ou respiratoire.

Définitions

  • SUDEP : Sudden Unexpected Death in EPilepsy.
  • Near SUDEP : Sera considéré comme une Near-SUDEP, un patient qui aura bénéficié d’une procédure de réanimation efficace évitant ainsi son décès.

Le Réseau

Après identification des centres potentiels, un premier questionnaire a été envoyé et complété. Il a permis d’identifier 18 décès, dont 14 SUDEP, et 7 Near-SUDEP.

Une seconde étape a permis de récupérer les données de ces cas déclarés de décès et de patients réanimés.

Une dernière étape, en cours, est le recueil de 140 cas d’Asystolies Ictales.

Pays européens les plus actifs

  • Allemagne, Autriche,
  • Belgique,
  • Chypre,
  • Danemark,
  • Espagne,
  • Finlande, France
  • Grèce,
  • Irlande, Italie,
  • Norvège,
  • Pays-Bas,
  • République Tchèque, Royaume-Uni, Russie,
  • Suède, …
  • Hors Europe : Australie, Inde et Nouvelle-Zélande

 

 

En savoir plus : Télécharger le protocole.

REPO2MSE : Réseau national d'étude des facteurs prédictifs et de la prévention des morts soudaines inattendues dans les épilepsies partielles pharmaco-résistantes

Objectifs de l’étude

Objectif principal

Établir un lien entre la survenue de diminutions de la SpO2 < 80 % lors ou au décours de crises enregistrées en monitoring vidéo-EEG et le risque ultérieur de SUDEP.

Objectifs secondaires

  • Tester les autres facteurs de risque potentiels de SUDEP connus ou encore à étudier (en particulier localisation précise de la zone épileptogène, anomaies de variabilité sinusale).
  • Évaluation du polymorphisme génétique du système monoaminergique ou de gènes impliqués dans les mécanismes d'épileptogenèse.        

Sujets concernés et modalités de recrutement

Le recrutement se fera à partir des 15 centres français d’épileptologie adulte et de monitoring vidéo-EEG à visée pré-chirurgicale, les plus importants.
Les patients concernés sont : des patients âgés de plus de 15 ans, atteints d’une EPPR, débutant une vidéo-EEG.

Explorations prévues

Dans le cadre du protocole, chaque patient se verra proposer de compléter plusieurs questionnaires. D’autre part, il lui sera demandé l’autorisation de prélever deux tubes de sang supplémentaires en vue d’une analyse génétique.

Retombées attendues

Dans l’hypothèse où notre travail confirmerait l’existence d’une telle association, nous serions alors en mesure de développer très rapidement des études pilotes permettant, au sein du réseau, de tester pour la première fois l’efficacité de traitements susceptibles de réduire le risque de SUDEP en utilisant la SpO2 per/post-critique comme paramètre d’efficacité, plutôt que l’incidence des SUDEP proprement dite qui nécessiterait l’inclusion d’un nombre considérable de patients et semble non réalisable en l’état.

Le Réseau

La mise en place de ce projet nécessite la participation de l’ensemble des centres français impliqués dans la chirurgie de l’épilepsie de l’adulte, correspondant aux 14 plus gros centres académiques d’épileptologie adulte et un établissement privé. Tous ont accepté de participer à ce réseau et à l’étude proposée. La constitution d’une cohorte de 1500 patients parfaitement phénotypés et d’une base de données nationale à vocation pérenne ouvre la porte à d’autres projets ambitieux dans une spécialité où les centres français bénéficient d’un savoir faire unique, reconnus par nos collègues étrangers, mais à ce jour sous-exploité faute de moyen favorisant les travaux multicentriques. Notre société savante, la LFCE, bien consciente de ces enjeux, développe depuis deux ans des actions structurantes visant à favoriser de tels travaux. Ces actions vont se renforcer pendant les trois ans à venir, être parfaitement synergique de ce PHRC, et directement abonder au financement de ce dernier.

Investigateur coordonnateur

Pr. Philippe Ryvlin

Lieux de recherche

Services d’épileptologie des CH de Sainte-Anne et de la Salpêtrière à Paris, de Rennes, Grenoble, Lyon, Marseille, Montpellier, Strasbourg, Lille, Bordeaux, Toulouse, Tours, Nice et Nancy et La Teppe.

État d'avancement

Au 1er octobre 2011 = 360 Inclusions / 1 500 (soit 24 %)…

Étude épilepsie et mortalité modélisée chez l'animal - Projet d'un réseau de recherche français

Hypothèses

Le taux de mortalité normalisée chez les personnes épileptiques (nombre de décès recensés dans une population épileptique en comparaison à une population de référence après corrections sur le sexe, l'âge etc) est compris entre 1,6 et 5,3 selon les études.

 

Les SUDEP (Sudden unexpected death in epilepsy), définies par la mort inexpliquée, non traumatique et non consécutive à une noyade, avec ou sans signes attestant qu'une crise a précédé le décès, pour lequel l'autopsie n'a pas permis d'expliquer le décès, est la cause majeure du taux élevé de décès dans la population épileptique.

 

Les facteurs de risques ont été évalués et beaucoup d'études mettent an cause la survenue probable d'une crise d'épilepsie avec une prépondérance des facteurs cardio-respiratoires et tout particulièrement des apnées centrales et obstructives et les arythmies cardiaques. La génétique ne permet pas d'identifier des causes simples et on doit admettre qu'il existe un grand nombre de gènes intervenant comme facteurs de susceptibilité.

 

Plus simplement, on peut raisonnablement proposer trois hypothèses majeures concernant la surmortalité chez les personnes épileptiques. Une hypothèse cardiaque, une hypothèse respiratoire et une hypothèse métabolique et leurs interactions. D'autre part, quel qu'en soit le mode d'action, aujourd'hui inconnu, la sérotonine (5HT) semble jouer un rôle important.

Réseau Expérimental et forces vives

Des chercheurs issus de sept unités scientifiques émargeant à l'Inserm et au CNRS, réparties dans 5 villes françaises (Lyon, Marseille, Montpellier, Nice, Rennes) ont constitué un réseau expérimental pour répondre à ces questions.
Ces sept unités sont toutes reconnues par la communauté épileptologique.

Projet scientifique et logique du groupe

Chacune des sept unités a la double compétence de pratiquer des recherches en épileptologie et des recherches dans les domaines génétique, cardiaque ou respiratoire.

Plus concrètement les équipes engagées apportent soit des modèles animaux d'épilepsie - rat ou souris - appropriés pour l'étude envisagée (une mutation entraînant une insuffisance respiratoire par exemple), soit des techniques permettant des analyses cardiaques ou respiratoires. C'est donc sans a priori et à partir de ces modèles animaux essentiellement génétiques que le réseau s'attelle à étudier les différentes hypothèses cardiaques, respiratoires, cardio-respiratoires et métaboliques. Chaque modèle animal a sa spécificité propre et son apport potentiel propre et la meilleure stratégie repose sur une mise en commun des modèles et techniques caractérisant chaque unité.
La logique de groupe consiste donc à favoriser les échanges bilatéraux entre unités porteurs de modèles animaux et celles expertes pour répondre aux hypothèses posées.

Pour les spécialistes qui veulent en savoir plus

Le Réseau utilise trois modèles expérimentaux, trois modèles génétiques souris et un modèle induit de façon chimique chez le rat. Trois modèles sont illustrés ci-dessous reflétant la diversité des approches. Un premier modèle (en miroir) est constitué de deux lignées de souris consanguines, CBA/J et CBA/H qui, suite à une injection de MSO (méthionine sulfoximine), présentent plusieurs heures après l'injection, des convulsions généralisées tonico-cloniques (CGTC).
La différence entre les deux lignées résulte dans le fait que CBA/J ne survit pas à la CGTC contrairement à CBA/H. Ces deux lignées sont génétiquement proches et la latence de convulsion moyenne est statistiquement équivalente entre les deux lignées. L'intérêt d'employer la MSO réside dans le fait qu'elle induit des convulsions longtemps après l'injection. Ce délai devrait faciliter les enregistrements pour tout paramètre physiologique d'intérêt.
Et on peut s'attendre à des modifications progressives des mécanismes mis en jeu pour aboutir à la CGTC. La MSO entraîne deux effets probablement indépendants. D'une part, elle induit des convulsions comme vu précédemment et d'autre part, elle intervient sur le métabolisme glucidique.
La différence observée entre les lignées CBA/J et CBA/H pourrait donc s'expliquer par une voie métabolique, en plus des voies cardiaques et respiratoires, même s'il est difficile de favoriser cette hypothèse. Cette dernière peut être levée en appliquant un régime cétogène aux animaux ou en contrôlant si une hypoglycémie induit des crises.
Le deuxième modèle repose sur l'emploi de la souris knock-out (invalidée) pour le gène Necdin employé pour l'étude du syndrome de Prader-Willi. Cette souris possède des caractéristiques faisant d'elle, un modèle probablement très informatif pour l'étude de la surmortalité liée aux épilepsies. Effectivement on observe chez les animaux invalidés (Nectin -/-) des apnées et des modifications des activités 5HT et surtout des modification dans les réponses à la 5HT. Le troisième modèle est le rat pilocarpine, un modèle d’épilepsie du lobe temporal (ELT). Il est utilisé par de nombreux laboratoires à travers le monde.
Il présente de nombreuses homologies avec l’ELT chez l’Homme au niveau physio-pathologique. L’injection de pilocapine déclenche un status epilepticus, qui va enclencher l’épileptogenèse. Ce modèle est caractérisé par une phase de latence, pendant laquelle l’animal ne présente pas de crises spontanées. Au bout de deux semaines environ les premières crises spontanées apparaissent.
Il est donc possible d’étudier deux phases : la phase de latence qui conduit à l’épilepsie et la phase chronique avec des crises.Ces deux phases existent aussi dans l’ELT chez l’Homme après une agression du cerveau (méningite, traumatisme crânien). Ce modèle est caractérisé par la mort spontanée d’animaux pendant la phase de latence ou la phase chronique (entre 10-20 %).L’analyse de l’EEG n’a pas relevé d’anomalies particulières précédant la mort de l’animal (comme une crise importante). D’autres facteurs ont donc conduit à la mort de l’animal. Ces facteurs pourraient être une détresse respiratoire et/ou un arrêt cardiaque. C’est pourquoi une équipe a décidé d’implanter des animaux afin de mesurer leur EEG et leur ECG simultanément.Les données préliminaires montrent la présence claire d’arythmies cardiaques pendant, mais aussi entre, les crises. On constate aussi des périodes de tachycardie. Ces données justifient l’étude de l’origine de ces modifications, et leur impact sur la mort de certains animaux.

Investigateur / coordonnateur

Benoît Martin : benoit.martin@univ-rennes1.fr

Étude Fluoxétine

Le problème des morts soudaines inattendues dans l’épilepsie (SUDEP) est au centre des préoccupations des professionnels et des associations de patients concernés par l’épilepsie. Il s’agit notamment de l’axe prioritaire des actions de la Ligue française contre l’épilepsie (LFCE). Les SUDEP affectent en priorité des adultes jeunes, entre 18 et 40 ans, souffrant d’une épilepsie mal contrôlée par les médicaments. Dans cette population qui compte près de 100 000 personnes en France, on estime l’incidence des SUDEP a 0,5 %, soit près de 500 décès par an.

ll est clairement établi que la majorité de ces décès surviennent dans les suites immédiates d’une crise, et l’essentiel des données plaident en faveur d’un déterminisme primitivement respiratoire en rapport avec une apnée centrale secondaire à l’envahissement par la décharge épileptique des structures centrales contrôlant la respiration.
Le seul traitement préventif des SUDEP suggéré à ce jour par les travaux expérimentaux est la fluoxétine.

Notre projet consiste à tester l’effet de la fluoxétine chez des patients souffrant d'épilepsie partielle pharmaco-résistante, sur la fréquence et la sévérité des apnées centrales survenant lors des crises d’épilepsie, telles que l’on peut aisément les mesurer lors de monitoring vidéo-EEG (2/3 des patients présentent une baisse de la SpO2 < 90 % lors d’au moins une de leurs crises : Bateman et al. 2008). Il s’agit d’une première étape exploratoire qui, si elle était couronnée de succès, permettrait d’envisager une étude à beaucoup plus large échelle (probablement Européenne), où le critère principal d’évaluation ne serait plus les apnées mais les SUDEP proprement dites.

Objectif principal

Évaluer l’efficacité de la fluoxétine après 12 semaines de traitement sur la diminution des anomalies de saturation per et post critique à l’occasion des crises d’épilepsie.

Effectif

Nous prévoyons de recruter 170 patients atteints d’une épilepsie partielle pharmaco-résistante, candidats à un traitement chirurgical, et devant bénéficier à ce titre d’un monitoring vidéo-EEG de longue durée pour enregistrer et caractériser leurs crises d’épilepsie.

Plan expérimental et déroulement

  • Étude randomisée en double aveugle contre placebo de la fluoxétine chez 170 patients recrutés sur deux ans (1:1).
  • Hypothèse : réduction d’un tiers du nombre de patients présentant une apnée centrale critique entre le groupe placebo (66 %, cf. Seyal et al. 2008) et le groupe fluoxétine (44 %), avec une puissance statistique de 80 %.
  • Mesure des troubles de l’humeur et des récepteurs 5-HT1A en TEP avant la mise sous traitement, et après 12 semaines de traitement (l’étude TEP ne concernera qu’un sous-groupe de 40 patients souffrant d’épilepsie temporale).
  • Réalisation du monitoring vidéo-EEG en vue de quantifier la fréquence et la sévérité des apnées centrales critiques après les 12 semaines de traitement.

Population

Patients souffrant d’une épilepsie partielle pharmaco-résistante, candidats à un traitement chirurgical, et devant bénéficier à ce titre d’un monitoring vidéo-EEG de longue durée (1 à 2 semaines) pour enregistrer et caractériser leurs crises d’épilepsie.

Investigateur coordonnateur

Pr. Philippe Ryvlin

Lieux de recherche

Lyon, La Teppe, Saint-Etienne, Lille, Nancy et Toulouse.

État d'avancement :

Au 1er octobre 2011 = 6 inclusions / 170…

Étude des facteurs de risque des SUDEP

PREvenir les RIsques liés à l'Epilepsie Sévère (PRERIES)

Présentation de l'étude

Cette étude a pour objectif d'identifier les facteurs de risque de SUDEP dans le cadre d'une étude épidémiologique cas-témoins appariée (1 cas pour 3 témoins).
Dans une optique de prévention, cette étude portera plus spécifiquement sur les facteurs de risque sur lesquels il est possible d'intervenir : La supervision nocturne et les risques liés aux traitements anti-épileptiques.
Elle vise également à recenser les attentes et les besoins des familles endeuillées.
Les cas de décès sont recensés à partir du Réseau Sentinelle Mortalité Épilepsie. Les patients témoins sont des patients présentant une épilepsie du même type (idiopathique ou symptomatique ou cryptogénique) et de même sévérité (appariement sur le degré de pharmacorésistance) que les cas. Ils sont identifiés à partir du registre GRENAT (Groupe du REgistre NATional de l'épilepsie).

Cette étude est réalisée grâce au soutien financier de la FFRE.


L'étude en pratique

En 2011 et 2012, c'est le témoignage de 100 familles endeuillées et de 300 patients témoins et de leur famille qui devra être recueilli…
Lorsque un décès par SUDEP est signalé au réseau (après accord de la famille), un entretien  sera proposé à la famille. Cet entretien réalisé par la psychologue de l’étude se déroulera selon les modalités définies par les familles (à l'hôpital le plus proche de chez eux ou par téléphone…). Il comportera un entretien semi-dirigé pour recueillir leurs besoins et attentes et des questionnaires explorant les facteurs de risque de SUDEP.
En parallèle de cet entretien, des données cliniques seront recueillies auprès du neurologue du patient.

Pour les patients témoins identifiés dans le registre GRENAT, un entretien sera proposé au patient et à un de ses proches selon des modalités proches de celles décrites ci-dessus pour les familles endeuillées. De même que pour les patients "cas", des données cliniques seront recueillies auprès du neurologue du patient.

Qui sommes-nous?

Centre coordonnateur

  • Dr Marie-Christine PICOT, Médecin épidémiologiste, CHU de Montpellier
  • Mlle Julie ANDRES, Psychologue, CHU de Montpellier
  • Mlle Myriam BOULHAIS, Psychologue, CHU de Montpellier
  • Mme Alice DUBOIS, Attachée de Recherche Clinique, CHU de Montpellier

Comité scientifique multidisciplinaire

  • Dr Arnaud BIRABEN, Neurologue, CHU Rennes
  • Dr Catherine CHIRON, Neuropédiatre, APHP
  • Pr Philippe DERAMBURE, Neurologue, CHU Lille
  • Dr Pierre JALLON, Vice-Président FFRE - Observatoire épilepsie
  • Dr Laurent MARTRILLE, Médecin légiste, CHU Nancy
  • Dr Jean-Luc PASQUIE, Cardiologue, CHU Montpellier
  • Dr Marie-Christine PICOT, Médecin Epidémiologiste, CHU Montpellier
  • Pr Philippe RYVLIN, Neurologue, Hospices Civils de Lyon
  • Dr Wiliam SZURHAJ, Neurologue, Réseau GRENAT
  • Dr Pierre SZEPETOWSKI, Généticien, INMED Marseille

Quelles sont les actualités récentes concernant l'épilepsie pédiatrique qui vous ont interpellées ?

“Dans l’épilepsie-absence de l’enfant, il y a une présence d’automatisme durant les absences au moment du diagnostic” Blandine Dozieres, pédiatre à l’Hôpital Debré à Paris.

Quand peut-on parler de syndrome de Lennox-Gastaut chez l'enfant pour envisager des thérapies spécifiques ?

“Tous les symptômes peuvent ne pas être présents dès le début des crises” Rima Nabbout est neuropédiatre à l’Hôpital Necker à Paris.

Quel est l'apport des microélectrodes intracérébrales dans l'épilepsie ?

“On peut maintenant suivre l’activité de neurones uniques chez les patients” Vincent Navarro, neurologue au sein de l’unité fonctionnelle du groupement hospitalier La Pitié Salpêtrière-Charles Foix.

Comment, à votre avis, faut il organiser le bilan étiologique lors de la survenue d’un état de mal épileptique ?

“L’étiologie est un facteur déterminant du pronostic et du traitement de l’état de mal” Luc Valton, neurologue au CHU de Toulouse.

Quels sont les avantages des technologies organiques dans l'épilepsie ?

“Pour que ce soit biocompatible, les électrodes doivent être faites à base de carbone” Christophe Bernard, directeur de recherche Inserm à l’Institut des neurosciences de l’Université de Marseille.

A-t-on encore besoin de nouveaux traitements pour le syndrome de Lennox-Gastaut ?

“Le cannabidiol a eu une AMM européenne en adjonction au clobazam dans le syndrome de Lennox-Gastaut” Stéphane Auvin, neuropédiatre à l’hôpital Debré à Paris.

Quelles nouvelles pistes thérapeutiques pour la sclérose hippocampique ?

“Dans la sclérose hippocampique, un tiers des patients sont pharmacorésistants” - Thomas Marissal, chercheur à l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée, à Marseille.