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Agir ensemble contre l’épilepsie
Le comité recommande une mise à jour des informations sur les produits afin de refléter les données actuellement disponibles.
Le comité de sécurité de l’Agence européenne des médicaments (EMA), le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), a achevé son examen d’un signal de sécurité concernant le valproate et les substances apparentées. Sur la base de l’évaluation des nouvelles données, il a conclu que les preuves concernant les troubles du neurodéveloppement (TND) chez les enfants nés de pères traités par valproate sont incohérentes, et que le rôle causal du valproate demeure incertain.
Compte tenu de cette incertitude, le comité recommande de maintenir les mesures de précaution actuellement en vigueur pour les patients masculins. Ces mesures avaient été introduites en 2024 afin de répondre à un risque potentiel accru de TND chez les enfants conçus par des hommes traités par valproate au cours des trois mois précédant la conception.
Par ailleurs, le PRAC recommande une mise à jour du résumé des caractéristiques du produit et des autres informations destinées aux professionnels de santé et aux patients, afin qu’elles reflètent les données les plus récentes concernant les TND.
Les médicaments à base de valproate sont utilisés pour traiter l’épilepsie et les troubles bipolaires. Dans certains États membres de l’Union européenne, ils sont également autorisés pour la prévention des migraines. Les TND regroupent des troubles du développement apparaissant dès la petite enfance, tels que les troubles du spectre de l’autisme, la déficience intellectuelle, les troubles de la communication, le trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et certains troubles moteurs.
En janvier 2024, l’évaluation des résultats d’une étude de sécurité post-autorisation (PASS) [référence 1], utilisant les données de plusieurs registres nationaux au Danemark, en Norvège et en Suède, avait suggéré un risque accru de TND chez les enfants nés de pères traités par valproate dans les trois mois précédant la conception, comparativement à ceux dont les pères étaient traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam.
À cette époque, bien que le PRAC ait reconnu certaines limites méthodologiques de l’étude PASS, il avait conclu que les TND constituaient un risque potentiel chez les enfants conçus par des hommes traités par valproate et avait recommandé la mise en place de mesures de précaution pour les patients masculins.
Le PRAC avait également demandé aux titulaires des autorisations de mise sur le marché de réaliser une étude de plus grande ampleur, spécifiquement conçue pour répondre à certaines limites de l’étude PASS. Cette étude est actuellement en cours et ses résultats sont attendus pour 2028.
Le signal de sécurité le plus récent a été ouvert en juillet 2025 à la suite de la publication d’une étude nationale danoise basée sur les registres de santé, qui n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque de TND chez les enfants nés de pères traités par valproate.
Dans le cadre de cette réévaluation, le PRAC a examiné l’ensemble des données les plus récentes. Si une étude [référence 2] suggère l’existence d’un lien possible entre le valproate et les TND, la majorité des études disponibles [référence 3] - principalement des études observationnelles rétrospectives - n’ont pas retrouvé d’augmentation du risque de TND.
Les différences observées entre les résultats de ces études pourraient s’expliquer par des variations dans leur méthodologie, notamment concernant la sélection des patients ou la prise en compte des pathologies sous-jacentes des pères.
Au total, le PRAC n’a pas été en mesure de déterminer si un éventuel risque de TND chez les enfants conçus par des hommes traités par valproate avant la conception est réellement lié au valproate ou à d’autres facteurs, tels que la maladie sous-jacente du père. Le comité conclut donc que les données actuellement disponibles sont contradictoires et qu’un lien de causalité avec le médicament n’est pas établi.
Compte tenu des incertitudes persistantes et dans l’attente des résultats de l’étude en cours prévus pour 2028, le PRAC estime que les mesures de précaution introduites en 2024 doivent être maintenues.
Le comité recommande également de mettre à jour les informations produit ainsi que les guides destinés aux professionnels de santé et aux patients masculins, afin de garantir l’accès aux informations les plus récentes.
Des informations complémentaires seront disponibles dans le rapport d’évaluation, qui sera publié prochainement sur le site de l’EMA.
1. PRAC non-interventional imposed PASS final study report assessment report
2. Botton J, Rios P, Drouin J, Miranda S, Zureik M, Weill A, Dray-Spira R. Paternal exposure to valproate during spermatogenesis and risk of neurodevelopmental disorders in children: national study based on the French EPI-MÈRES Register. EPI-PHARE (ANSM-Cnam). Saint-Denis, 6 November 2025, 61 pages.
3. Meng LC, van Gelder MMHJ, Chuang HM, Lai HY, Chen LK, Hsiao FY, Nordeng HME. Valproate Use by Fathers and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children. NEJM Evid. 2026 Mar;5(3):EVIDoa2500254. doi: 10.1056/EVIDoa2500254. Epub 2026 Feb 24. PMID: 41733407.
4. Razaz N, Soderling J, Tomson T, Werenberg Dreier J, Christensen J, Bjørk MH, Igland J. Risk of neurodevelopmental disorders associated with paternal use of valproate during spermatogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2026 Mar 4:jnnp-2025-337441. doi: 10.1136/jnnp-2025-337441. Epub ahead of print. PMID: 41781215